哈喽宝子们，今天小薇要给大家分享一个“新晋网红”——乳酸化修饰（lactylation）【它是一种新型的蛋白质翻译后修饰方式，通过乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价偶联，从而促进基因调控】作为“新晋网红”，乳酸化修饰在今年可谓是要多火有多火呀！不仅频繁登上Nature、Cell等顶级期刊的封面，更以其独特的魅力，成为了国自然申请领域的热门话题！
想象一下，当星形胶质细胞与神经元之间的对话不再只是简单的能量交换，而是通过一种全新的语言——乳酸化修饰，来实现更深层次的沟通。最新一篇发表在Nature上的研究，就为我们揭开了这层神秘的面纱。这项跨学科的突破性工作，不仅融合了细胞生物学的微观视角、分子生物学的精确调控，还结合了神经科学的深入洞察，甚至代谢组学的全局分析，为我们呈现了一个全新的生物学现象：星形胶质细胞如何通过乳酸化修饰，精细调控线粒体的转移，进而影响神经元的功能。
这不仅仅是一个生物学的发现，更是对生命活动调控机制的深刻理解。乳酸，这个曾经被认为是代谢副产品的小分子，现在被赋予了全新的角色——一个能够通过乳酸化修饰，影响细胞命运的信号分子。这种发现，无疑为未来的治疗策略提供了新的思路，也为那些在科研路上探索的勇士们，指明了一条充满希望的道路。PS：课题设计、生信分析，无论你遇到什么难题，小薇都是你坚实的后盾，快来扫码联系小薇吧~让我们一起在科研的海洋中乘风破浪，探索未知的边界！
题目：NBS1乳酸化对于高效的DNA修复和化疗抗性是必需的
杂志：Nature
影响因子：IF=50.5
发表时间：2024年7月
公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：20240901
研究背景
Warburg效应是癌细胞的代谢特征，表现为癌细胞倾向于无氧糖酵解而非有氧代谢，导致大量乳酸积累。尽管这一现象普遍存在，但癌细胞代谢如何影响化疗反应和DNA修复的机制尚不完全清楚。本研究揭示了乳酸通过促进NBS1蛋白的乳酸化，增强同源重组介导的DNA修复，进而影响癌细胞对化疗的敏感性，为癌症治疗提供了新的策略。
研究思路
该研究集中在乳酸如何通过NBS1乳酸化调节癌细胞的DNA修复和化疗抗性。首先通过结合蛋白质组学和非靶向代谢组学分析术后胃癌样本，发现乳酸脱氢酶A（LDHA）和乳酸在化疗耐药肿瘤中显著上调。然后通过体外实验和动物模型证明乳酸通过促进同源重组（HR）介导的DNA修复来增强癌细胞对化疗的抗性。进一步，研究揭示了TIP60作为NBS1乳酸化转移酶，介导NBS1在第388位赖氨酸的乳酸化，对MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合体的形成和DNA双链断裂修复位点的积累至关重要。最后，通过临床样本分析，发现NBS1 K388乳酸化水平高的患者化疗效果较差，为癌症治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。
研究结果
1. 乳酸与NBS1乳酸化
研究发现乳酸在化疗耐药的肿瘤细胞中含量显著增加，并且乳酸通过乳酸化作用在NBS1蛋白的第388位赖氨酸(K388)上发挥作用。与未处理乳酸的细胞相比，乳酸处理显著增加了NBS1 K388乳酸化水平。在敏感细胞(AGS-P)和耐药细胞(AGS-R)中，NBS1 K388乳酸化水平的增加与化疗药物顺铂(cisplatin)处理相关，β值为0.0006(图1e,f)。
2. NBS1乳酸化对DNA修复的影响
NBS1 K388乳酸化对于DNA双链断裂修复至关重要。与野生型NBS1相比，NBS1 K388突变(K388R)显著降低了同源重组(HR)修复效率，P值为0.0003(图1m)。此外，NBS1 K388乳酸化还促进了MRN复合体的形成和对DNA损伤反应的招募，从而增强了DNA修复能力。
3. TIP60作为乳酸化转移酶
TIP60被鉴定为NBS1 K388乳酸化的乳酸化转移酶。过表达TIP60可以增加NBS1 K388乳酸化水平，而敲减TIP60则降低乳酸化水平。体外实验证实TIP60可以直接介导NBS1 K388的乳酸化(图2n)。
4. 乳酸剥夺对DNA修复的干扰
通过抑制LDHA活性或使用乳酸转运蛋白MCT1抑制剂stiripentol，可以减少乳酸产生和NBS1 K388乳酸化，从而抑制DNA修复并逆转化疗耐药性。stiripentol与顺铂或放疗(IR)联合使用，在体外和体内模型中均显示出显著的协同抗肿瘤效果(图4)。
文章小结
本篇文章在肿瘤代谢与DNA修复研究领域展示了显著的创新性，通过深入探讨了乳酸在癌细胞中的新功能，即通过乳酸化修饰NBS1蛋白，促进了同源重组修复，增强了癌细胞对化疗的抗性。文章的研究方法严谨，技术路线清晰，无需复杂的实验操作，便能高效地复现实验结果。此外，研究的临床相关性高，通过分析大量临床样本，确立了NBS1 K388乳酸化作为潜在的生物标志物，为癌症治疗提供了新思路。对于乳酸化修饰感兴趣小伙伴们，不妨跟随本文的脚步设计课题吧（过程中有任何问题到可以来找小薇噢！），或许你的下一个发现，将带来革命性的进展~
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