1851年，洪秀全领导的太平天国运动在广西金田村揭竿而起，集结了超过两万名的农民起义军，对清朝的封建统治和外国侵略者发起了强烈的反抗。这是一场席卷全国的风暴，清朝的江山面临着前所未有的挑战。
在起义军的猛烈攻势下，湖南的重镇长沙危在旦夕。关键时刻，左宗棠接受了湖南巡抚张亮基的邀请，毅然投身到保卫大清江山的战斗中。张亮基对左宗棠的学识与才能早已耳闻，他的加入无疑为清朝的江山稳固带来了希望。因此，张亮基把全部军事事务毫无保留地托付给左宗棠。
左宗棠以他的卓越才能和决心，没有辜负这份重托。他昼夜不息地调动军队，筹备军粮，处理文书，规划防守策略，他的建议大都被张亮基采纳并立即付诸实施。最终使太平军围攻长沙三个月不下，不得不撤围北去。
1853年，左宗棠随张亮基进入湖广总督幕府。一年后，张亮基调任山东巡抚，左宗棠完成了在总督府的工作后没有跟随张亮基去山东，而是返回家乡湖南。然而，他的政治才华并未因此而沉寂。同年4月，左宗棠应湖南巡抚骆秉章的邀请，再一次入湖南巡抚幕府协助工作，这一干就是六年。
当时的湖南局势动荡不安，虽然已在清朝的控制之下，但太平军在湘北的驰骋和湘东、湘南、湘西的农民起义不断，使得局势犹如一团乱麻。在左宗棠的精心策划下，骆秉章稳定了湖南的局势。
同时，他还大力推行改革，增加财政收入，节约开支，稳定货币市场。大力筹措军购：军械、船只。左宗棠的策略不仅使得湖南的局势得以稳定，也得到了骆秉章的充分信任和赏识。因此当时流传“天下不可一日无湖南，湖南不可一日无左宗棠”的佳话。由于左宗棠在接济曾国藩部军饷方面的杰出贡献，一步步提升为兵部郎中。
在随后的几年中，左宗棠的名声在官场中迅速崛起。然而，也引来了一些人的忌恨和诽谤，特别是湖南永州镇总兵樊燮的诬陷，险些使左宗棠性命不保。樊燮仗着背后有靠山，贪污挪用军饷，被湖南军政事务的骆秉章上奏皇上，后被革职丢了官。樊燮不死心，前往拜访左宗棠希望能网开一面，左宗棠严词拒绝。樊燮怀恨在心利用靠山上奏参劾左宗棠。幸得胡林翼、郭嵩焘、潘祖荫等人相助，才使一场轩然大波得以平息。1860年，在太平军攻破江南大营后，左宗棠任命为钦差大臣和两江总督曾国藩的助手，负责处理各种军机事务。他还在湖南招募了5000多人，组成"楚军"，奔赴江西、安徽与太平军作战。
1861年，曾国藩向朝廷推荐左宗棠任浙江巡抚。太平军攻克杭州后清廷正式补授左宗棠为浙江巡抚督办军务。在浙江巡抚任上他带领楚军和中法混合军“常捷军”、中英混合军“常安军”、“定胜军”紧密配合先后攻陷金华和绍兴等地。