【质量】中药常规检查的历史发展和应用意义

中药常规检查的历史发展和应用意义

赵林琳^1，2王皓南³刘大会³马晓晶¹詹志来¹杜鸿志^1，3，4

(1中国中医科学院中药资源中心道地药材国家重点实验室培育基地，北京，1007002;2沈阳药科大学中药学院，沈阳，117004;3湖北中医药大学药学院，武汉，430065;4中国中医科学院博士后管理办公室，北京，100700)

历史上，中医药为抗击疫病作出过重要贡献。中医药全程在2020年新型冠状病毒肺炎疫情防控中作出突出贡献。中药成分多元，其质量控制一度成为中药发展难题，中药的质量安全把控更为关键。种植地域、存储方式稍有差异，药效成分就能发生巨大改变。近年来，随着中药热的兴起，国家对药品质量的管控采取更高标准更严要求，这也让常规检查再次被重提。常规检查指用简便易行的经典检测方法，在一定程度上客观反映药品内在质量的检查，是评价药品质量的重要标准之一。常规检查意义在于保证药材真实、用药安全以及指导新药源开发。现从回顾历史与国内外比较2个角度介绍中药常规检查，讨论优化常规检查方法，引用事例说明应用意义。同时，参考《欧洲药典》《日本药典》和《美国药典》，把握常规检查国际发展动向，展望常规检查的发展前景，并总结我国的常规检查发展路线。

1.1杂质

2020年版《中华人民共和国药典》通则2301对杂质有明确要求:来源与规定相同但其性状或药用部位与规定不符的物质，来源与规定不同的物质，无机杂质如砂石、泥块、尘土等。《中华人民共和国药典》的检查方法主要是借助工具进行筛选，包括记重，计算杂质含量。然而，完全依据上述方法检验，无法真正衡量掺杂品性状和质量，鉴别项也无法定论。因此，若杂质与正品外观相似，可进行显微、物理或化学鉴别实验，证明其为杂质后，计入杂质重量。

1.2水分

2020版《中华人民共和国药典》(四部)通则0832下有5种测定中药水分方法:费休氏法(包括容量滴定法和库伦滴定法)、烘干法、甲苯法、减压干燥法和气相色谱法。烘干法适用于不含或含少量挥发性成分中药，甲苯法适用于含挥发性成分中药，减压干燥法适用于含有挥发性成分贵重中药。目前，世界各国药典均有收载水分测定法，日常工作中，卡尔费休氏水分测定法最为常用。其微量水分测定仪具有需要样品量小，实验结果准确性好，自动化程度高等优点，但为降低不确定性，必须做到3快(取样快、称量快、转移快)来减少样品暴露在空气中时间。甲苯法相对来说成本高，毒性大，局限性较大。若必须应用，可以用化学纯试剂替代分析纯，减少成本并提醒操作人员注意实验安全。

1.3灰分

中药的灰分测定分为总灰分和酸不溶性灰分2种，2种检测分开操作，需不同的实验仪器。测水分所需的称量瓶和测灰分所需的坩埚要分别准备，成本较大。将水分和灰分检查置于同一器皿中，基于《中华人民共和国药典》进行简化操作从而连续测定，简便省时且易于实施。同时，在《中华人民共和国药典》的基础上也可以改进操作，使结果更加准确。比如，用可视炭化程度的操作代替不可视并且不可控的马费炉炭化，便于根据实际情况确定操作时间。将《中华人民共和国药典》中规定灰化温度500～600℃更改为600℃进行分次炭化，从而减少误差，节约时长。操作时，应注意高温炉内各处温度差别，前部温度会比设定温度低50℃左右，因而炉口附近部分最好不使用，应放在炉膛中间部位。

1.4浸出物

药材的种源、采收时间、去皮方式和产地等会影响浸出物含量。根据2020版《中华人民共和国药典》，浸出物测定分为水溶性浸出物测定、醇溶性浸出物测定和醚溶性浸出物测定，分别对应不同检验方法。此类检验主要有以下注意事项:供试品应测定2份且2份平均相对偏差应小于5%;注意浸提液种类和浓度且操作时充分振摇浸提，避免测定结果偏低;若浸出物量多，应使试品在蒸发皿中均匀分布，减少操作时间;若为干燥品，计算时，应扣除水分。水溶性浸出物测定法分为冷浸法和热浸法，其中冷浸法实际检测用时长，而饮片待检时间过长就会影响饮片入库及临床使用。因此可以采用超声法测定饮片浸出物，减少饮片待检时间。

1953年我国颁布第一版《中华人民共和国药典》，但人们对于中药质量的认识可以追溯到很久以前。早在古籍中就有记载，大黄“以色黄者为佳”、冰片“明净者善”“状若梅花片者甚佳也”，这无疑都是杂质测定法;蓖麻油“以煎至占灯不炸，滴水不散为度”，这与现代水分测定方法的目的相同。由上可知，中药开始使用时，古人对药品质量已有检查意识。虽然因为时代原因，检测方法可能存在一定局限性，但先人“前卫”的思想值得我们传承与深思。

从总体上看，1953年第一版《中华人民共和国药典》到2020年第11版《中华人民共和国药典》，科技发展逐渐进步刺激了中药实际需求增加。常规检查的4大项目也在往覆盖全面、操作简便和结果准确度高的方向趋于自我完善。见表1。对于外国中药如日本“汉方药”，究其根源都是依据我国中药的派生。见表2。此外，这些外国中药在应用发展过程中都形成自我独有体系，在基源、采收加工、含量测定和规格等方面有着自己的所长。因此，借鉴发达国家的药典来完善我们自身也是《中华人民共和国药典》必须的发展方向。

2.1杂质

2000年之前，我国对于杂质检查没有系统规定，杂质检查项目仅针对少量中药材，且对纯度控制无实际意义。例如，1985版《中华人民共和国药典》中细辛的检查项目包含杂质检查，但在2020版《中华人民共和国药典》中此要求已被删除。

与同时期第一版《日本药局方》杂质检查项目比较，我国药典有不小差距。2005版《中华人民共和国药典》虽有改进，但杂质定义逻辑关系混乱，部分条款缺乏可行性，标准要求过宽松，且涉及品类占总收载药材比率非常小，杂质限度规定标准不统一，缺乏可比性。例如，酸枣仁和山茱萸同为果肉入药，前者杂质限度规定为5%而后者为3%;金钱草、苦地丁和连线草同为全草入药，前者杂质限度规定为8%，后二者均为2%，二者相差竟高达4倍。2020版《中华人民共和国药典》杂质检查明确标出3类杂质，操作简便，可行性增加。

2.2水分

2000年以前的各版《中华人民共和国药典》中大部分药材没有水分测定的要求和标准。这可能与当时中药材需求量不高及民众的中药普及程度有关，且中药销量较低间接导致中药造假、掺假情况比较少。2001年“非典”来袭，中药的需求量爆炸式增加，不法商贩看到可乘之机。利用2000版《中华人民共和国药典》部分药材无水分检测标准的漏洞，浸湿中药材增重获取不法利润，搅乱市场秩序。因2005版《中华人民共和国药典》未明确“少量含挥发性成分”的概念及具体衡量尺度，使得3种水分测定法在概念和适用范围上有交叉部分，导致水分测定方法使用混乱，市场上同品种药材质量参差不齐。2020版《中华人民共和国药典》水分测定方法已增加至5种，可以适用大部分药材。

2.3灰分

我国很早就开始关注中药的灰分检查。1977年以来，《中华人民共和国药典》灰分检测方法没有较大改动。但《中华人民共和国药典》仍在逐版完善，灰分检查项中国家规定药材品类越来越多，涵盖范围越来越广。见表3。据统计，2020版《中华人民共和国药典》修订的212种药材中，4种药材(半枝莲、全蝎、紫花地丁和青葙子)增加酸不溶性灰分检查项目;1种药材(竹节参)增加总灰分和酸不溶性灰分检查项目，由于2020版《中华人民共和国药典》与2015版改动不大，故未列入表中。

2.4浸出物

各版《中华人民共和国药典》都有关于浸出物记载，1990版《中华人民共和国药典》中因实验所需天平较难购买且价格昂贵，因而修改水溶性浸出物项下的“热浸法”。1989年，中药质量严重下降，药品质量标准缺乏客观指标控制状况严重，但《中华人民共和国药典》规定需要浸出物检查药物非常少。例如，贵重紧缺类药材:红参、龙眼肉、冬虫夏草等;某些叶多果穗或花穗多质佳的全草类药材:佩兰、泽兰、鱼腥草、车前草等;某些质地坚实或粉性足为佳的药材:升麻、大黄、锁阳等;某些肉多木心小或核小质佳药材:乌梅、五味子、枸杞子、山植等;某些粗栓皮少质佳的皮类药材合欢、肉桂等;某些煎提物、分泌物类药材:阿胶、龟甲胶、姜流浸膏及浸膏等;某些易虫蛀、霉烂变质的药材:党参、明党参、板蓝根等;某些用水洗浸等加工制作过的药材及饮片都未在《中华人民共和国药典》的规定之下。

3.1杂质

近几年，市场上中药饮片、中药材出现假药情况比较少，但杂质超标或掺杂其他假药情况越发严重。这一现象出现主要有3个原因:1)近年来中药被广泛认可导致公众对中药需求迅速增加，而中药鉴别知识普及速度却跟不上中药发展，使不法商贩有机可乘制假售假;2)中药制剂有关机械和技术整体进步，中药饮片化程度愈来愈高;饮片化可以让中药顺应性和质量可控性增加的同时，需要对药材进行粉碎，致使中药外观难以辨认;3)由于中药材生产质量管理不够规范、道地药材保护不充分等原因导致某些中药资源稀缺，价格飞涨，经营成本增加。把好中药源头的质量关，保障人民群众的健康权益，杂质检查等常规检查项目的推行实施促进中医药产业高质量发展具有显著意义。

3.2水分

多数药材中都含有水分，对于每种药材都有其特定水分含量范围，药材中水分过多或多少都会对药材品质产生巨大影响。过多的水分在药材贮藏的过程中会使药材易虫蛀、易霉烂、易软化和潮解，有效成分易分解。在使用过程中，水分过多会使药材实际有效质量相应减少，进而导致药物有效成分减少进而影响临床药效。相反，如果药材含水量过少，易导致风化、脆化、干裂等现象的发生。因此，控制水分含量是中药材质量保证的重要途径之一。

3.3灰分

灰分检查主要分为总灰分和酸不溶性灰分两部分。中药总灰分检查是常规检查中的重要组成部分。每种中药材的总灰分在各个国家的药典都有标准控制范围，若测量结果不在此范围中，表明可能有过量的无机杂质混入中药，影响药效。2020版《中华人民共和国药典》对每种中药总灰分有明确标准，灰分控制是保证中药纯度有效手段。存在部分中药材所含泥沙等杂质中，由于硅酸盐不溶于盐酸而残留。所以单纯测定总灰分无法说明外来杂质的在，例如大黄这种含草酸钙结晶较多的品类，还需要进一步测定酸不溶性灰分。

3.4浸出物

中药炮制过程中，若操作工艺不当，可导致水溶性浸出物流失。例如，北苍术的晒干品在热浸法下的浸出物含量就比在冷浸法下的高。因此可以通过浸出物确定炮制方法是否合适。有些品类的中药有效成分含量极低甚至至今尚不可知时，也可以依据此药已知成分进行浸出物标准的衡量其质量。特定溶剂溶解药材时，有效成分会有特定浸出物量。此时用浸出物检测法来检验药材中的有效物质含量也是有意义的。

综上所述，通过查阅国内外文献和药典，列举常规检查4大项的发展历史、检验方法及其对应使用范围并分析了国内方法的优缺点，给予改进意见;结合实际阐明常规检查在中药质量方面的应用意义，强调常规检查在中药研究中的重要地位;为常规检查未来发展提供理论依据。

2020年新型冠状病毒肺炎出现，在暴发式感染和没有特效药的情况下，中医药诊治担当大任。此次防控战役中，中药因其良好治疗效果得到世界认可，中药国际影响力进一步提升，对于中药来说机遇与挑战并存，质量问题在中药研究和运用上都必须引起重视。常规检查在对中药质量控制方面有着至关重要的作用，结合现代科技手段的发展，完善中药常规检查方法刻不容缓。然而查阅相关资料时发现，单个药材的常规检查方法探究非常少，对于中药整体常规检查方法探索更是寥寥无几。虽然常规检查方法和内容相对简单，可开拓空间较小，但在仪器、试剂种类与浓度、操作简便性等方面还有许多值得优化的地方。《中华人民共和国药典》是中国药品生产及经营领域最高法典，具有不可替代性和必须服从性。2015年版《中华人民共和国药典》常规检查项目中整体提高质量控制要求，扩大先进成熟检测技术的应用，质量要求和安全性控制更加严格，但在中药材及饮片方面部分内容或有自相矛盾之处，或与实际情况不相符合，仍须不断完善。2020年版《中华人民共和国药典》中，质量控制要求更为严格，标准项目设置也更加合理化，相信未来中药整体质量标准体系将逐步完善。