一文读懂 ｜ PCSK9抑制剂 你了解么？

本文是孔较瘦发布的第 191篇 原创文章

引言

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)抑制剂已获监管机构批准，用于治疗LDL-C下降不充分的患者。安进公司生产的evolocumab（商品名瑞百安）也在国内批准上市。作为一种降脂领域的新型生物制剂，临床医生了解并不多，本文结合文献，从药理到临床做一简单介绍。

作用机制

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。PCSK9的抗体能干扰其与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，降低血浆LDL-C水平 (图1)。

降低血浆游离PCSK9的方法有几种，包括用反义RNA诱导基因沉默和使用单克隆抗体。其中，PCSK9抗体率先获批用于临床。它能够特异性结合PCSK9，而不结合PCSK酶家族的其他成员。

alirocumab和evolocumab是完全人源化的单克隆抗体，能够结合血浆中的游离PCSK9，促进其降解。于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多。其直接结果是，肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，降低血浆LDL-C水平。

另一种干扰PCSK9的可能方法是阻断其依赖mRNA的合成过程，但仍处于临床前研究阶段。

有研究者提出，除了降LDL-C外，PCSK9抗体还可能通过其他机制来改善心血管结局。这些机制 包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激，以及抑制促血栓形成途径。这些作用对于急性冠脉综合征患者可能格外重要。

使用他汀类药物时，循环中的PCSK9水平上调，这提示抑制PCSK9通路有可能补充他汀类的降LDL-C作用。

临床效应虽然早期随机试验的事后分析显示，这些药物可以降低死亡率，但历时最长的研究(FOURIER，2.2年)发现死亡率没有下降。FOURIER研究中死亡率虽未下降，但心肌梗死或脑卒中风险显著降低。

抑制PCSK9的临床意义得 到了研究的证实，这些研究显示， PCSK9的功能丧失性突变降低了LDL-C水平，也显著降低了心血管事件的风险。 相反，PCSK9的功能获得性突变升高了LDL-C水平和心血管事件的风险。另一项研究显示，HMG-CoA还原酶突变和PCSK9突变的降LDL-C作用对降低心血管事件率有累积作用，这意味着PCSK9抗体与他汀类药物的作用可相加(图2)。

PCSK9抗体的好处包括：

●以剂量依赖的方式降低LDL-C，最多可降低70%，在他汀类治疗之上最多可再降低60%。

●降低脂蛋白a水平达18%-36%，降低甘油三酯水平达12%-31%，轻度增加HDL-C达5%-9%

●降低粥瘤体积百分比。

●早期evolocumab和alirocumab研究的事后分析显示，心血管事件风险显著降低(高达50%)。

一篇meta分析纳入24项随机试验(n=10,159)，涵盖了多种临床情况，包括：家族性高胆固醇血症；其他高胆固醇血症；不耐受他汀类的高胆固醇血症；强化、非强化他汀类治疗和不用他汀类治疗。分析发现： PCSK9抗体减少了全因死亡率(OR 0.45, 95% CI 0.23-0.86)、心血管死亡率(OR 0.50，CI 0.23-1.10)和心肌梗死(OR 0.49，CI 0.26-0.93)。纳入试验的结果的异质性无统计学意义 ，这表明，PCSK9抗体与他汀类药物一样，对各种临床情况和基线心血管疾病风险的相对好处都相近。

此后发表的另一项研究得出了类似结论。该研究综合分析了2项关于evolocumab单抗的开放性试验：这两项试验共纳入4465例完成了evolocumab的Ⅱ期或Ⅲ期试验(共12项)的患者，这些患者被随机分入evolocumab(皮下注射、每2周140mg或每月420mg)+标准治疗组，或仅标准治疗组。原始试验中的患者有一部分使用了他汀类治疗(约70%，高强度他汀类治疗占27%)，也有一部分不耐受他汀类或没有接受其他降脂治疗，中位随访11.1个月。 evolocumab组的复合心血管事件率更低(1.0% vs 2.2%，HR 0.47，95%CI 0.28-0.78)。

PCSK9抗体与游离PCSK9快速结合，使用药后持续2-3周血浆中便没有游离PCSK9。 当PCSK9活性被抑制后，肝细胞再循环并表达更大比例的表面受体LDL-R，从而更高效地从血浆中清除LDL-C。当游离PCSK9水平的受抑程度降至<75%-85%时，情况恰恰相反，血浆LDL-C升高 (图3)。

吸收、分布和起效

初次皮下注射alirocumab或evolocumab后，全身性生物利用度分别为85%和72%。2种PCSK9抗体的表观分布容积均约为3.3L，表明组织分布有限。首次皮下注射PCSK9单克隆抗体后，PCSK9酶在4-8小时内开始失活。

代谢和清除

PCSK9单克隆抗体由蛋白质和碳水化合物组成，预计其清除方式应该有2种， 即通过与PCSK9的可饱和性结合消除和通过非饱和性蛋白水解为小肽和氨基酸而消除，因此过 去没有对PCSK9抑制剂进行常规的代谢研究。

生产商说明书中估计的暴露和清除特性是基于人群分析。现有PCSK9抑制剂的有效消除半衰期为11-20日。当与他汀类药物联用时，半衰期会轻微缩短。

肝或肾功能受损的患者不必调整alirocumab或evolocumab的剂量。但目前没有重度肝或肾功能受损患者的用药数据。

肝功能受损

轻至中度肝功能受损患者(Child Pugh A级或B级)相对于无肝病的患者，evolocumab暴露减少了40%-50%。 肝功能受损患者的暴露减少并没有改变PCSK9失活的时间进程，因此不推荐调整剂量。

alirocumab在轻至中度肝功能受损患者体内的药动学似乎没有改变。虽然尚未在重度或失代偿期肝病患者中研究PCSK9抑制剂，但该类药物是通过与PCSK9酶的可饱和性结合和蛋白水解而消除，所以认为可以用于这些患者。

肾功能受损

由于单克隆抗体不是经肾脏消除，而是经网状内皮系统消除，所以肾功能损害患者的暴露不会明显改变。 因此可考虑在重度肾功能损害患者和透析患者中使用PCSK9抗体。 部分专家认为不应对eGFR<15mL/(min·1.73m2)的患者使用这类药物。

对evolocumab试验的人群分析显示，轻度或中度肾功能损害患者的药动学与肾功能正常者无异。 汇总alirocumab试验的数据进行人群分析发现，相对于肾功能正常者，轻度至中度肾功能损害患者的alirocumab暴露持续时间延长了22%-50%，其原因不详。轻度至中度肾功能损害患者使用PCSK9抑制剂时，不推荐调整剂量。临床试验很少纳入重度肾功能损害或终末期肾病患者；在少量参与研究的此类患者中，alirocumab的暴露量大约是肾功能正常者的2倍。

药物相互作用

IgG和小分子之间没有明确的相互作用，所以对这2种抗体都没有进行药物间相互作用的药动学评估。生产商说明书提供的使用他汀类+PCSK9抑制剂与单用PCSK9抑制剂的患者中PCSK9抑制剂暴露量的比较，是基于人群分析。

他汀类药物会增加循环中PCSK9的水平。他汀类药物通过促进固醇调节元件结合蛋白2的释放，刺激PCSK9的产生。这些数据表明， 与使用小剂量他汀类的患者相比，PCSK9抑制剂在使用高强度他汀类药物的患者中更有效 。PCSK9抗体降LDL-C的百分比与他汀类的剂量无关，提示PCSK9抗体可以压制他汀类药物升高PCSK9的作用。

不良反应

现有的PCSK9抑制剂似乎耐受性良好。分析临床试验的汇总数据发现，2种PCSK9抑制剂的总体不良事件发生率均与安慰剂相近。

最常报告的不良反应之一是局部注射部位反应，通常轻微(例如，红斑、疼痛或瘀斑)，使用evolocumab和alirocumab患者中的发生率分别是6%和7%-10%。PCSK9抑制剂似乎不会引起肌肉毒性和肝酶升高。

PCSK9的临床试验评估了最长使用近4年的安全性。严重的不良反应少见。

免疫和过敏反应

PCSK9抑制剂可引起超敏反应，如皮疹、瘙痒和荨麻疹。严重过敏反应已有报道，病例很少，包括钱币状湿疹、重度荨麻疹和超敏性血管炎。

在使用alirocumab的患者中，1.2%可以检测到该药物的中和抗体。产生alirocumab中和抗体的患者比没有产生的患者更常发生注射部位反应(10.2% vs 5.9%)。然而，在有中和抗体的患者中，没有一致观察到药物的降LDL-C效果减弱。临床试验没有检测evolocumab的中和抗体。

神经认知毒性

少量试验显示，与安慰剂组相比，使用alirocumab或evolocumab的患者神经认知症状稍增多(<1%)。但FOURIER试验的一项评估神经认知功能的子研究显示，1974例患者均无神经认知功能受损的显著证据。

肌肉毒性

患者在使用PCSK9抗体后，未出现肌肉毒性和肌酸激酶升高。此外，已经在使用他汀类的患者在加用PCSK9抗体后，未发生肌肉毒。

丙型肝炎病毒的感染力

证据表明，PCSK9有可能影响丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的感染力，因为它会下调HCV入胞受体(LDL-R和四次穿膜蛋白CD81)。理论上，PCSK9抗体可上调肝细胞表面的LDL-R和CD81，进而促进HCV进入肝细胞。但证据相互矛盾，还需要更多数据来验证这一理论。

结肠肿瘤

肝脏利用胆固醇合成胆汁酸。PCSK9抗体上调了LDL-R，使肝脏摄取的胆固醇增多，因此产生的胆汁酸也增多。研究显示，肠道内的大量胆汁酸可促进啮齿类动物结肠肿瘤的发生，也与人类结直肠癌相关。

然而，在evolocumab和alirocumab的啮齿类动物和非啮齿类动物的毒性研究中，均未发现结肠异常。使用PCSK9抑制剂后可能出现的肠内胆汁酸增多，很可能不足以产生临床意义。

胰岛素抵抗和糖尿病

他汀类治疗与2型风险有关，仍未完全阐明相关机制。

小鼠研究显示，PCSK9可能是正常胰岛功能所需的。然而，迄今发表的临床研究都未发现，使用PCSK9抑制剂与胰岛素抵抗、血浆葡萄糖水平、胰岛功能不全和糖尿病发生率增加有任何关联。

给药方法

PCSK9抗体alirocumab和evolocumab的制剂为无菌、一次性使用、无防腐剂的溶液，装在皮下注射用的预装注射器或注射笔中。注射部位为上臂、大腿或腹部。evolocumab也有用于贴附式输注泵(infusion patch pump)给药的制剂，每月给药1次，约10分钟输完。

用药剂量

evolocumab用于原发性或混合性血脂异常的推荐剂量为一次140mg、每2周1次，或一次420mg、每月1次，均为皮下给药；2种剂量在临床上等效。

用于纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)，美国和大多数其他国家推荐的evolocumab起始剂量为一次420mg、皮下给药、每月1次。在加拿大、欧盟和英国，HoFH患者在接受一次420mg、每2周1次皮下给药的方案达12周后，可增加剂量。

接受血脂净化治疗的HoFH患者可根据净化治疗的时间安排开始每2周1次的evolucumab治疗(即，在净化治疗后直接给予)。

alirocumab的起始剂量是一次75mg、皮下注射、每2周1次。维持剂量是一次75-150mg、皮下注射、每2周1次。开始用药或调整剂量后应在4-8周内测定血浆LDL-C水平，如果LDL-C降低不充分，则上调剂量至150mg。

若患者倾向于减少给药频次，alirocumab的另一种起始剂量为一次300mg，每4周1次。接受该剂量方案的患者，应在预定的下1剂给药之前检测LDL-C。如果LDL-C降低不充分，可给予一次150mg、每2周1次，在预定的下1剂给药日开始采用这种新剂量。调整剂量后应在4-8周内复测LDL-C。

正在进行的研究

PCSK9疫苗正处于临床前研究阶段，理论上该疫苗也应该能降低PCSK9水平且给药频率更低。

2016年末，新型PCSK9抑制剂bococizumab的心血管结局研究被生产商叫停，声称该疗法的降LDL-C效果会随时间逐渐减弱，并且其免疫原性(抗药物抗体滴度高)和注射部位反应超过预期。另外，即使在抗药物抗体阴性的患者中，LDL-C降低的情况也有很大差异。